| Språk : |
|
| Encyclopedia gemenskap |Encyclopedia Svar |Submit fråga |Ordförråd Kunskap |Överför kunskap |
TPIAO |
 |
|
Vanliga namn: injektion av rekombinant humant thrombopoietin produktnamn: TPIAO engelska namn: Rekombinant humant Thrombopoietin Injection Pinyin: Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye huvudkomponenter: rekombinant humant trombopoetin, humant serumalbumin, natriumklorid Läkemedelsnamn Vanliga namn: injektion av rekombinant humant trombopoetin Produktnamn: TPIAOEngelska namn: rekombinant humant Thrombopoietin Injection Pinyin: Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye Viktiga komponenter: rekombinant humant trombopoetin, humant serumalbumin, natriumklorid [Tecken] Färglös och transparent vätska, inga synliga olösligt material. Farmakologi och toxikologi Farmakologi Thrombopoietin (trombopoetin, TPO) är att stimulera tillväxt och differentiering av megakaryocyter endogena cytokiner, var varje steg av megakaryocyter som genereras av den stimulans, bland annat utveckling och spridning av precursorceller mogna och polyploida megakaryocyter därigenom öka antalet blodplättar. Rekombinant humant trombopoietin (rhTPO) är användningen av rekombinanta DNA-tekniker för att uttrycka de kinesiska hamsterovarieceller, renat fullängds plättgjorda glykosylerat erytropoietin och endogent trombopoietin har liknande farmakologiska effekter av förhöjd blodplätt . Efter en stor dos av 60Co g-ray kroppsstrålning orsakar benmärgssuppression modell makaker var subkutant rhTPO 150U/Kg, 600 U / kg och humant serumalbumin 20 mg / kg, en gång om dagen i rad 20 dagar. Experimentella resultat visar att, rhTPO göra tråg betyda trombocytantal ökat, vilket förkortar den tid som är låg, och att benmärgssuppression perifer trombocytaggregation hastigheten förhöjd tråg. Den lägsta effektiva dygnsdos 150 U / kg. Balb / c-möss injicerades intraperitonealt med karboplatin 150mg/kg orsakar trombocytopeni modeller gavs intraperitonealt rhTPO1.1 × 102U, 1,1 × 103u, 1,1 × 104U/kg och saltlösning en gång om dagen i rad rhTPO 1,1 × 103U/kg ovanför varje dos grupp bromsa signifikant minskning av antalet blodplättar som orsakas av karboplatin. HEL och DAMI cellinjer och normala benmärgsceller in vitro odlingssystem har megakaryocyter antigenuttryck, lägga rhTPO kan specifikt öka megakaryocytiska och normala benmärgsmononukleära celler CD41 antigenuttryck, och främja megakaryocytkolonier (CFU -Meg) bildning. Toxikologi (1) Akut toxicitet: rhTPO1.35 × 105U/kg och 2,25 × 105U/kg (motsvarande rekommenderad dos på 900 och 1500 gånger) hos råttor och möss med den långsamma svansvenen injektion, omedelbart efter administrering och inte inträffar inom 14 dagar efter det att toxiciteten djur eller död. Visceral histopatologisk undersökning visade inget onormalt. Dessutom injicerades möss subkutant till råttor och backa rhTPO1.8 × 105U/kg och 4,5 × 105U/kg (ganska kliniskt rekommenderade dosen på 1200 och 3000-faldig), djur utan signifikant toxicitet efter administrering. Djur toxicitet observerades 14 dagar och dödsfall visade sig inte. Histopatologisk undersökning av de viktigaste organ var normala. (2) Kronisk toxicitet: Institutionen rhTPO Wistarråttor genom subkutan injektion för 35 på varandra följande dagar vid en dos på 1,5 × 104U/kg, 7,5 × 103U/kg och 1,5 × 103U/kg (ganska kliniskt rekommenderade dosen 100 gånger respektive 50 gånger och 10-faldig) gjordes två kontrollgrupperna injicerades med 0,5% humant serumalbumin och saltlösning. Den allmänna villkor för råttor, foderutnyttjande, WBC, koagulationstid, urin och histopatologiska fynd visade att rhTPO punkter i varje grupp samt kontrollgruppen visade inga signifikanta skillnader vid olika tidpunkter. Tre veckor efter administrering, perifer trombocytantal fortsatte att öka med det antal veckor av administrationen minskat betydligt, och högdosgruppen minskade mer påtagligt. Efter stopp högdosgruppen av benmärgs megakaryocyt återhämtning var långsam. Beskrivning hög, vilket resulterar i signifikant ackumulering av toxiska dosen efter två veckor. Producera kumulativ toxicitet vid administrering kring lågdosgruppen, men betydligt återställas till tillbakadragande två veckor före administrering nivå, och benmärg megakaryocyt väsentligt återställs till det normala. rhTPO 1,5 × 103U/kg råtta subkutan administrering bör betraktas som någon betydande biverkningar dos. 24 injicerades subkutant väntar makak rhTPO 9 × 102U/kg, 1,8 × 103U/kg, 5,4 × 103U/kg (rättvist gånger den rekommenderade kliniska dosen, respektive 6 och 12-faldig, 36-faldig), 0,5% humant serumalbumin, saltlösning, som administreras 30 dagar till 28 dagar abstinens observationer visar att det allmänna tillståndet i manliga och kvinnliga rhesus utse, aptit, kroppsvikt, kroppstemperatur, serum och urin biokemi 1010 tester, EKG och ingen signifikant histopatologisk undersökning i varje grupp skillnad. Vilket i höga doser administreras 30 dagar orsakade makak perifera blodplättar ökade från tidig administration efter administrering drastiskt reduceras kraftigt till det totala antalet blodplättar, och det totala antalet trombocytnormalisering var långsam. Visade att stora doser, megakaryocytisk långvarig kontinuerlig tillförsel av trombocyter i arbeta för att snabbt generation senare, vilket rhesus väntar generera störningar trombocyter. Kontinuerlig administrering av lågdos-gruppen i 30 dagar, uppvisade ingen signifikant ackumulering av toxiska makaker. rhTPO 9 × 102U/kg bör betraktas som kandidater för makak dosen hade inga signifikanta biverkningar. (3) mutagenitet: rhTPO för NIH Institutionen för musbenmärg polykromatiska erytrocyter mikrokärnfrekvens utan att inducera ökad roll. rhTPO 3 × 103u, 1,5 × 103u, 7,5 × 102U, 3,8 × 102U, 1.9 × 102U 5 dosgrupper var inte inducerar genmutationer i Salmonella typhimurium. rhTPO vid 2,4 × 104U/ml dos av humana diploida celler orsakade inte kromosomavvikelser i kraft. Denna produkt är ett resultat av konventionella mikrokärntest, Ames test och kromosomtester var negativa. Farmakokinetisk RhTPO enda subkutan injektion av normal farmakokinetisk studie: försökspersonerna slumpmässigt in 150U/kg, 300U/kg, 600U/kg tre dosgrupper, åtta patienter i varje grupp, totalt 24 fall visade att absorptionen i kroppen elimineringsprocess i linje med linjär kinetik, T1/2Ka tre dosgrupper var 2,5 ± 1.1h, 3,2 ± 2.6h och 4,2 ± 2,4 H, var T max 9,0 ± 1,9 timmar, 10,8 ± 2,4 H och 11,8 ± 5,4 H. rhTPO eliminera långsam, längre halveringstid in vivo. Elimination Halveringstiden liknar tre dosgrupper var 46,3 ± 6.9h, 40,2 ± 9.4h och 38,7 ± 11.9h. Flera subkutana rhTPO farmakokinetisk studie: åtta patienter delades in i grupper som administreras varannan dag (varannan dag subkutan rhTPO 1.0mg/kg, motsvarande 300U/kg, totalt sju gånger) och daglig dosering grupp (daglig subkutan injektion rhTPO1.0mg/kg, motsvarande 300U/kg, 14 gånger) två, fyra fall i varje grupp. Med ökande frekvensen av administrationen, plasmakoncentrationen av varje ämne med en ökande dalkoncentration administreras dagligen varannan dag administrationsgruppen och gruppen (C min) efter 5 och 7, respektive att nå steady state administration nivå, steady state Cmin var 1637 ± 969pg/ml och 2096 ± 1736pg/ml. I likhet med maximal koncentration (C max) av två trender och dalkoncentrationer, toppen steady state Cmax var 2135 ± 1095pg/ml och 4193 ± 3436pg/ml. AUC efter den första dosen för varje ämne, och Tpeak och t1 / 2 och andra farmakokinetiska parametrar efter den sista dosen, jämfört med ingen signifikant skillnad, det vill säga inga tidsberoende förändringar i farmakokinetiken. Flera subkutan rhTPO, kumulativ dos plasmakoncentrationsnivåer positivt korrelerade med administrationen, i administrationen av 14 gånger, ingen ackumulation av läkemedel i kroppen tendenser. Klinisk forskning Fas I klinisk studie Fas I av 27 fall fick en enda subkutan injektion av normal toleranstest, administrerade doserna var 75U/kg, 150U/kg, 300U/kg och 600U/kg 4 grupper av antalet fall var 3,6, 9,9. RhTPO subkutan dosberoende upp trombocythämmande effekt, vid doser 150U/kg ~ 600U/kg genomsnitt 24% högre än före administrering av ~ 52%, 100% ökning för enskilda individer. Trombocyter ökade till 10 till 14 dagar efter toppen i förvaltningen, 21 dagar efter administrering av grundnivån innan den föll tillbaka till förvaltningen. 1 patient fick en övergående feber och trötthet, dåsighet ett fall, all naturlig läkning. Ett fall av övergående lätt förhöjning av ALAT och ASAT, en vecka efter att ha återvänt till det normala. Fas I av sju fall av blod cancerpatienter som fick kontinuerlig subkutan injektion toleranstest dos av varje 300U/kg, en gång dagligen under 7 till 14 dagar. Ämnen visas trombocytantal ökade i varierande grad, om början av administrationen under de första 14 till 28 dagar för att nå toppen. Ett ämne dök höger skenben smärta under de första 7 dagarna av administration, två dagar efter symtomatisk behandling av smärtlindring, smärta återkom inte under efterföljande administration, ett fall av övergående lätt förhöjning av ALAT och ASAT, återgått till det normala efter en vecka . Fas II-studie 62 fall av patienter med solida tumörer som får kemoterapi randomiserad crossover metod för självkontroll, 6 till 24 timmar efter avslutad kemoterapi behandlingscykel i subkutan rhTPO 300U/kg, en gång dagligen i 7 till 14 dagar efter injektion av kontrollcykeln av kemoterapi är inte så rhTPO självkontroll. Minsta värde på trombocyter nedgång efter cytostatikabehandlingscykler och kontrollcykler var 61 ± 51 × 109 / L och 48 ± 35 × 109 / L (P <0,05), det högsta värdet trombocyter återhämtning efter kemoterapi var 260 ± 164 × 109 / L och 152 ± 81 × 109 / L (P <0,001), trombocytnormalisering efter kemoterapi till ≥ 75 x 109 / L, medianen antalet dagar till 14 dagar och 18 dagar, respektive (P <0,001). rhTPO få och milda biverkningar, biverkningar inträffade hos 2 patienter med rhTPO relaterad feber efter behandling visade upp till 38,8 ℃, spontan regression eller sluttemperaturen återgått till det normala efter behandling. rhTPO återhämtning efter kemoterapi hade ingen effekt på hemoglobin, röda blodkroppar och vita blodkroppar, ingen signifikant effekt på blodplättform, trombocytaggregation, och njure och andra organfunktioner. Sju patienter fick läkemedlet cykeln rhTPO antikropp anti dynamisk provning, en patient från de första 14 dagarna rhTPO administrerat mått låg serum titer (01:05) antikroppar inte hittat förhöjda blodplättar rhTPO påverka den roll . Kliniska fas III-studie I den multicenter fas III-311 patienter i kliniska studier, 92 patienter med solida tumörer som fick kemoterapi efter en liten minskning plattmetod med en randomiserad kors, 6 till 24 timmar efter avslutad kemoterapi behandlingscykel i subkutan rhTPO 300U/kg , en gång dagligen i 7 till 14 dagar, kontrollcykler med kemoterapi utan injektion rhTPO som självkontroll. Minsta värde på trombocyter nedgång efter cytostatikabehandlingscykler och kontrollcykler var 66 ± 41 × 109 / L och 55 ± 27 × 109 / L (P <0,001), var den högsta antalet trombocyter återhämtning efter kemoterapi 266 ± 126 × 109 / L och 146 ± 56 × 109 / L (P <0,001), trombocytnormalisering efter kemoterapi till ≥ 75 x 109 / L, medianen antalet dagar till 11 dagar och 16 dagar, respektive (P <0,001). Resultaten visade att när trombocytopeni efter kemoterapi, rhTPO signifikant förhöjt antal blodplättar, sänka minimivärde av trombocyter nedgång, påskynda återhämtningen av trombocyter. 92 fall av patienter med solida tumörer har kontrollcykler med kemoterapi efter 42 fall av trombocyter var betydligt lägre (mindre än 50 × 109 / L), den uppsättning statistiska Resultaten visade att efter behandling med kontrollcykler med kemoterapi cykeln minskade trombocyter lägsta median av 50 × 109 / L och 32 × 109 / L (P <0,001), respektive för det högsta värdet av antal blodplättar återhämtning efter kemoterapi i 204 × 109 / L och 114 × 109 / L (P <0,001), trombocyter efter kemoterapi mindre än 50 × 109 / L, median 1 dag och 6 dagar, respektive (P <0,001), kliniska fas III-studier relaterade biverkningar se biverkningar. |
| Användare Omdöme |
|
Inga kommentarer |
