Språk :
SWEWE Medlem :Inloggning |Registrering
Sök
Encyclopedia gemenskap |Encyclopedia Svar |Submit fråga |Ordförråd Kunskap |Överför kunskap
Föregående 1 Nästa Välj Sidor

Cyklooxygenas

Cyklooxygenas (cyklooxygenas, COX), också känd som prostaglandin oxidas reduktas, är en bifunktioneli enzym med cyklooxygenas och katalasaktivitet, är nyckeln till den katalytiska omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner enzymer. För närvarande finns det två cyklooxygenas upptäckte COX-1 och COX-2 isoenzym, den förra är strukturerad, främst i blodkärlen, mage, njurar och andra vävnader som deltar i vasomotoriska, trombocytaggregation, gastrointestinala blodflöde, gastric slem sekre reglering av njurfunktionen, dess funktion och skydda mag-tarmslemhinnan, reglering trombocytaggregation, reglera perifera motståndet regleringen av njurdistributions blodflödet. Den senare induceras, olika skador kemiska, fysikaliska och biologiska faktorer aktiverar fosfolipas A2 hydrolys av membranfosfolipider att producera arakidonsyra, som alstrar prostaglandiner genom COX-2-katalyserad tillsats av syre.Biologiska egenskaper hos COX-2

COX arakidonsyrametabolism av prostaglandiner (prostaglandiner, PG)-syntes hastighetsbegränsande enzymet. Traditionellt har COX två strukturella subtyper, nämligen strukturerade inducerbara COX-1 och COX-2. Nyligen, COX isozym tredje - COX-3, i nervsystemet vävnad hittades. COX-1 är huvudsakligen närvarande i de normala vävnadsceller, katalyserar upprätthållande av normala fysiologiska funktioner PGs. COX-2 är en membranbundna proteiner. Studier har bekräftat att makrofager, fibroblaster, endotelceller och monocyter kunde induceras COX-2-uttryck. De allra flesta av vävnadsceller uttrycker inte den fysiologiska tillstånd av COX-2, medan i det sjukliga tillstånd av inflammation, tumörer av inflammatoriska stimuli, skada, mitogen och cancerframkallande ämnen såsom induktion av proinflammatoriska mediatorer, trenden visade ökat uttryck, deltagande i multi- typer av patofysiologiska processer, specifikt membranfosfolipider genom fosfolipas A2 sätt tolkas vatten frisättning av arakidonsyra, som katalyseras av COX-2, syntesen av prostaglandin E2 (PGE2), den sista serien av inflammatoriska mediatorer som produceras, och genom vattenfallet nivå bindningsreaktionen deltagande av fysiologiska och patologiska processer i kroppen. COX-2-genen är belägen på den humana kromosomen 1 q 25,2 ~ q 25,3, längd av 8,3 kb, innehåller 10 exoner och 9 introner, som kodar för 604 aminosyror, som innehåller 17 aminosyrarester i signalpeptiden.

COX-2-diabetes

Pickup studie fann att inflammatoriska cytokiner, spelar oxidativ stress en viktig roll vid typ 2-diabetes, typ 2-diabetes för första gången och subklinisk inflammation kopplat. COX-2 är ett viktigt inflammatoriska mediatorer är inblandade i patogenesen för diabetes genom att inducera syntes av PG-derivat för att uppnå. Som en produkt av PGE2 och COX-2, kan hämma glukosstimulerad insulinsekretion, vilket resulterar i nedsatt glukostolerans. COX-2-hämmare kan öka syntesen av β-cell insulin på ett dos-beroende sätt. Under tiden, COX-2 som den inflammatoriska reaktionsmediet, för att minska kroppens känslighet för insulin. Relevanta djurförsök har visat, BALB / C-möss och NOD-möss vidare till pre-diabetes, är COX-2 endast uttrycks i bukspottkörtel endokrina celler i bukspottkörteln för diabetiker period huvudsakligen uttrycks i makrofager och dendritiska celler, och COX-2 och insulin uttrycks i olika cellpopulationer i bukspottkörteln. Vilket tyder på en viktig roll patologiskt uttryck av COX-2 påverkar insulinsekretion, och spela i patofysiologin av pankreas β-celler. Genom Heitmeier andra studier har visat att hos patienter med typ 1 diabetes, ö-celler, flera cytokiner, såsom IL-1, IFN-γ, TNF-α induceras genom stimulering av uttrycket av COX-2, så att PGE2-syntes, vilket resulterar i pankreatisk β-cell dysfunktion och degeneration. Vid höga koncentrationer av glukos stimulans, typ 1 och typ 2 diabetes öceller, vaskulära glatta muskelceller, endotelceller och in vitro-odling av mononukleära celler av COX-2 kommer att öka. Visade irritation eller inflammatoriska cytokin-inducerad hyperglykemi kan göra den onormala expressionen av COX-2, vilket resulterar i ö-cellsskada.

COX-2 och DN

DN vanlig mikrovaskulär sjukdom som diabetes, även kallad glomerulär skleros. COX-2 är främst i glomerulär macula densa, kortikal medullär tjocka stigande lem slingsegmentet mellan uttrycket av podocytes och njur medullära interstitiella celler, tillsammans med andra inflammatoriska mediatorer involverade i kromatinstruktur förändringar i glomerulära och tubulära funktionen, DN spelar en viktig roll för uppkomsten.

. 1 COX-2 i diabetisk njurvävnad och dess effekt på njurskada:

Liu ren, såsom testning av streptozotocin (streptozotocin, STZ)-inducerad diabetisk råttmodell av njurvävnad COX-2 påträffades signifikant ökad i diabetisk råttnjure gruppen COX-2-proteinuttryck. Chen Fang et al [8] observerade tre veckor och sex veckor efter att COX-2-uttryck i diabetisk råttnjurvävnad slutsatsen att tidig diabetiker glomerulär filtration (GFR) ökade med cirka 50 procent, är en av de viktigaste orsakerna till metabola sjukdomar PGs . Tillämpningen av COX-2-hämmare - rofecoxib interventions efter tre veckor och sex veckor i diabetiska råttor, läkemedelsinterventionsgruppen renal hypertrofi index (respektive 1,19 ± 0.17,1.25 ± 0,21) var betydligt lägre än det icke-interventionsgruppen ( var 1,25 ± 0.19,1.39 ± 0,21, P <0,05). Till 24 h urin protein, urin albumin biokemiska markörer för njurskada, var drogen upptäcktes i både interventionsgruppen var betydligt lägre än de två indikatorer vid varje tidpunkt den icke-interventionsgruppen (P <0,01, P <0,05), och läkemedlet ingripande grupp av COX-2-uttryck i njurvävnad var betydligt lägre än för icke-interventionsgruppen. Omfattande analys av uttrycket av COX-2-diabetes och njurvävnad 24 h urinprotein visades urinalbumin positivt korrelerade. Komers, såsom urinproteinforskning vid 4 veckor och 12 veckor i djurmodeller för typ 2-diabetes, förändringar i förhållandet mellan COX-2 och fann signifikant förhöjd i diabetisk modell 12 veckor jämfört med 4 veckors urin protein i diabetesmodeller. Samtidigt njurbarken av COX-2-uttryck och PGE2 också kommer att vara en motsvarande ökning i urinen.

Dessa studier tillsammans visat COX-2 i diabetiska njurvävnad ökar, och i analysen av de patologiska, biokemiska markörer av COX-2 i båda tips leder till njurskador.

Ett stort antal djurförsök och kliniska studier har visat att högt blodsocker är reglerade mesangialceller COX-2-uttryck är den viktigaste faktorn. Den exakta mekanismen är inte helt klart.

(2) reaktiva syreradikaler (ROS) produkteffekt:

Odlade mänskliga mesangialceller genom (HMC) placerade i olika glukoskoncentrationer, Kiritoshi fann att ökat uttryck av COX-2-mRNA i HMC 30 mmol / L glukos förhållanden, på samma villkor, användning av fluorescerande prober upptäcktes i mitokondrier ROS-produktionen ökade. Skillnader i användningen av riktad mutagenes som innehåller NF-KB-bindningsställe-sekvens av COX-2-promotorregionen transient transfektion in i HMC finns i en separat sekvens 5 'eller 3' änden av mutationen gör COX-2 uttryck [var 5,6 mmol / (235,8 ± 24,0)% under L glukos förhållanden (212,8 ± 4,8)%] jämfört med de 5'-och 3'-ändarna av en signifikant ökning i COX-2-uttryck i hela mutationssekvensen. Så att studien tyder på att COX-2 är på grund av NF-kB mål gener som regleras i höga glukosförhållanden genom den mitokondriella elektrontransportkedja, vilket resulterar i ökad ROS produktion, vilket leder till NF-KB-aktivering, vilket möjliggör uttryck av COX-2-mRNA ökade HMC .

3 fosfatidylinositol 3 - kinas (PI3K) / 丝苏 treoninproteinkinas (AKT) sätt:

Efter Sheu et al [11] I en in vitro studie, kommer råtta mesangialceller ställa innehållande 33 mmol / L glukos medelhög koncentration rader hittades efter 24 h kultur, PI3K i hög glukos 1 ~ 5 min aktiviteten ökade, PI3K AKT nedströms funktionella områden i hög glukos 5 ~ 20 min efter ökad aktivitet, ROS och NF-kB var i hög glukos 15 ~ 120 min, ökat uttryck efter 30 ~ 60 min. COX-2-proteinexpression stimuleras av hög glukos började stiga i efter 6 h, nått toppen 24 timmar. Medan samma molära koncentration av mannitol, men inte kommer att påverka uttrycket av COX-2-protein, med uteslutande av den mekanism av hög osmolaritet på grund av hög glukos-inducerad COX-2-uttryck i medierna ökar. Också observerats att, om den tillsätts till 10 | imol / l av PI3K-inhibitor, sedan göra ROS, NF-KB-aktivitet för att minska och så småningom minskat uttryck av COX-2-protein. Det spekuleras att i mesangiala celler, kan hög socker reglerande ROS aktivera NF-kB genom PI3K/Akt vägen vilket därigenom resulterar i ökat uttryck av COX-2.

. 4 COX-2 och 12/15- lipoxygenas (12/15-LO) den kombinerade effekten av:

Studier har diabetiska db / db-möss, njurbarken mesangiala celler i möss efter STZ-innehållande 25 mmol / l glukosmedium BOC 24 h kultur, både 12/15-LO och COX-2-uttryck och styrning gruppen ökade signifikant jämfört (P <0,01). 12/15-LO knockout uttryckning av COX-2-mRNA i njurbarken hos möss var lägre än vildtyp möss (p <0,01). Samtidigt fann studien, metaboliter 12/15-LO 12 (S)-HETE kan inducera uttryck av COX-2 och PGE2 ökat. Specifik mekanism, 12 (S)-HETE aktiverad JNK-signaleringsvägen, så att c-jun-fosforylering och aktivering av c-jun-inducerad COX-2 genexpression genom CRE sajter. Det bekräftade också att, COX-2 och PGE2 positiv feedback reglering 12/15-LO aktivitet. Detta visar också att gemensamma åtgärder 12/15-LO och COX-2 är den DN i färd med en potentiell mekanism.

. 5 COX-2 och PGE2 interaktioner:

När 邢杰等 i DN-råttor med användning av Western-blotting för att detektera uttrycket av COX-2, är inte bara finns i njurarna hos hög glukos kan öka COX-2-protein och metabolit av PGE2 som en av COX-2 i DN stor råttmodell av renal cortex stimulerades COX-2-proteinexpression i mesangiala celler ökade en annan faktor. Ytterligare förklaring, PGE2 och COX-2 kan ha en positiv återkoppling i förekomsten och utvecklingen av DN, den interaktiva synergi.

. 6 COX-2-inducerad DN mekanism - njur hemodynamiska förändringar:

Diabetiker njur hemodynamiska förändringar skett direkt inblandad i DN, vilket leder till proteinuri, är glomerulär skleros en viktig faktor. Hemodynamiska avvikelser är också den tidigaste manifestationen av DN. Glomerulär filtrering kommer att spela en nyckelroll. COX-2 uttryck ökades genom att ändra renal hemodynamik och förstärkt inflammatorisk reaktion som kan leda till diabetes njurskada. COX-2-härledda PGs föreningar med nära anknytning till den glomerulära filtreringen, hög perfusion, är mekanismen för njur hemodynamiska förändringar, men även de resulterande DN grundläggande funktioner och morfologiska avvikelser förekommer.

Nishikawa och andra studier har visat att tidig njurultrafiltrering DN är på grund av över-uttryck av COX-2 orsakade. Komers, såsom observerats i experimentella modeller av diabetiska råttor utan insulin behandling i diabetisk råttnjurbarken och COX-2-uttryck i samma del av de normala råttorna, men ökningen i styrka. Respektive COX1 inhibitor valeryl salicylat och COX-2-inhibitor NS398 för STZ-diabetiska råttor, och denna grupp av glomerulär filtrationsfraktion (FF) och GFR jämfördes med kontrollgruppen, fann Dessa två index för renal hemodynamik var signifikant lägre (P <0,05), men hade inte påverkat medelartärtryck och renala plasmaflödet. Konstaterade också att även om de två COX-hämmare kan minska urin PGE2, medan det bara kan minska denna NS398 råtta urin PGE2 (P <0,01), och urinutsöndringen av tromboxan A2, (P <0,05). Beskrivning COX-2-härledda PGs deltar DN njur hemodynamiska förändringar. Diabetiska råtta vaskulära glatta muskelceller COX-2-uttryck kan vasokonstriktion ökad reaktivitet påverka njur hemodynamiken. Cherney, etc. i GFR, FF för att upptäcka mål, användning av selektiva COX-2-hämmare (celecoxib) under 21 under mer än fem år med typ 1-diabetes att observera COX-2 hos patienter med typ 1-diabetes, njur blodflöde kinetik. Resultaten i det glomerulära ultrafiltrering i det fall grupp, celecoxib interventionsgruppen GFR, FF signifikant lägre än i kontrollgruppen (P <0,05), men i den normala filtreringsgruppen celecoxib jämfört med att fylla de två ovanstående faktorerna förbättra kontrollgruppen (P <0,05).

Forskningen kan erhållas genom ovanstående slutsats, dels i sjukdomstillstånd, skulle COX-2 leda glomerulär filtrering påskynda uppkomsten och utvecklingen av DN. Glomerulär perfusion, hög filtrerings endotelceller, epitelceller skador, störningar i normala filtreringsbarriär, vilket resulterar i ökad proteinfiltrering. Under fysiologiska betingelser däremot COX-2 för att upprätthålla normal glomerulär filtrering.

Epilog

Diabetes och dess komplikationer är en kronisk, har låggradig inflammation i uppfattning varit majoritets konsensus. Många experiment och studier har bekräftat, COX-2 som en viktig mediator av inflammation och diabetes, tätt DN förekomst och utveckling. På längre interferens blockerar COX-2 signaltransduktionsreaktionsväg och utvecklingen riktning av de riktade nya COX-2-hämmare är den framtida forskningen. [1]


Föregående 1 Nästa Välj Sidor
Användare Omdöme
Inga kommentarer
Jag vill kommentera [Besökare (18.207.*.*) | Inloggning ]

Språk :
| Kontrollera kod :


Sök

版权申明 | 隐私权政策 | Copyright @2018 World uppslagsverk kunskap